pd-1抑制剂

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2018年10月5日06:06:22 评论 225

程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂是免疫哨点单抗药物,其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见,是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的尼伏单抗(nivolumab)和潘利珠单抗(pembrolizumab)属于PD-1抑制剂,主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗,对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗(atezolizumab)、度伐单抗(durvalumab)和阿维单抗(avelumab)已被批准用于治疗尿道上皮癌,还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。

1 、抗肿瘤机制

PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,功能是抑制细胞的激活,这是免疫系统的一种正常的自稳机制,因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病,所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是,肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子,肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,T细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路,部分恢复T细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。

PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达,它与 T细胞上的PD-1结合,抑制 T细胞增殖和活化,使T细胞处于失活状态,最终诱导免疫逃逸。两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合,上调T细胞的生长和增殖,增强 T细胞对肿瘤细胞的识别,激活其攻击和杀伤功能,通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。

2、已上市的PD-1/PD-L1抑制剂

2.1尼伏单抗

尼伏单抗(nivolumab)是一种结合于程序性死亡受体-1(PD-1)的单克隆抗体,通过阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2间相互作用,从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应,包括抗肿瘤免疫反应。2014年被美国FDA批准用于黑色素瘤患者,2015年被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC),是首个肺癌免疫疗法药物。剂量和用法:3mg*kg,静脉输注60min,每2周1次,直至疾病进展或不可接受毒性。警告和注意事项: ①免疫介导肺炎。②免疫介导结肠炎。③免疫介导肝炎,监测肝功能变化。④免疫介导肾炎和肾功能不全,监测肾功能变化。⑤免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进,监测甲状腺功能变化。⑥胚胎-胎儿毒性。不良反应:最常见皮疹。特殊人群用药:妊娠期:妊娠期妇女给予nivolumab可致胎儿危害,应禁用,如确需使用,应权衡利弊;哺乳期:哺乳期妇女应权衡利弊,停止哺乳;有生殖潜能女性和男性:建议有生殖潜能女性,用nivolumab治疗期间和末次剂量后至少5个月使用有效避孕;儿童和老年人:nivolumab的安全性和有效性尚未做充分研究;肝肾受损患者:尚无剂量调整建议。 [3]

2.2潘利珠单抗

潘利珠单抗(pembrolizumab)是人源化单克隆抗体,阻断PD-1和其配体间相互作用,是一个IgG4κ免疫球蛋白。适用于不可切除或转移性黑素瘤的治疗。剂量和用法:每3周给予2 mg/kg, 30 min 静注。警告和注意事项:①免疫介导不良反应,根据反应的严重程度给予皮质激素。②免疫介导结肠炎。③免疫介导肝炎,监视肝功能变化。④免疫介导垂体炎。⑤免疫介导肾炎,监视肾功能变化。⑥免疫介导甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退,监视甲状腺功能变化。⑦胚胎-胎儿毒性。

2.3 阿替珠单抗

美国FD A于2016年5月18日批准基因泰克 (Genentech )公司的Atezolizumab(商品名:Tecentriq)注射液上市,用于治疗 接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾 病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。本药的有效性和安全性经1项多中心、非盲、2队列试验证明。队列2受试者为接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。主要疗效结果测定客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。试验结果显示,队列2中,所有受试者ORR为14.8%,尚未达中位缓解持续时间。本药最常见的不良反应为疲劳、食欲减退、恶心、尿路感染、发热、便秘。

2.4度伐单抗

度伐单抗(durvalumab)是由阿斯利康公司研发的PD-L1抑制剂,适应证与阿替珠单抗相同,都是转移性尿路上皮癌。Antonia等研究了度伐单抗与 CTLA-4抗体tremeli⁃mumab联合用药对NSCLC患者的最优剂量。这项多中心、 非随机、 开放的Ⅰb期临床试验招募了102名确诊为晚期鳞状或非鳞状 NSCLC 的患者。度伐单抗剂量分别为3、10、15和20 mg/kg,给药1次/4周;或 10 mg/kg,给药 1次/2周。曲利木单抗剂量分别为1、3和10 mg/kg,给药 6次/4周,之后 12周给药 3次。综合考虑客观缓解率和ADR发生率,该研究确定联合用药最优剂量为度伐单抗20 mg/kg,给药1次/4周,曲利木单抗 1 mg/kg。这样患者耐受性良好, 并且PD-L1表达水平不同的患者均能获得较好疗效。该研究还确定了度伐单抗对 NSCLC患者的最佳剂量,后续 3 期临床试验正在进行中。Kelly 等开展了Ⅰb和Ⅱ期临床试验,考察上述两药单药治疗或联合用药对复发性或转移性胃癌、胃食管交界腺癌的疗效。结果发现,联合用药比单药治疗的抗肿瘤疗效更好, 可获得更长的无进展生存期和更高的缓解率。此外,临床试验还发现度伐单抗对间皮瘤、晚期实体瘤、 鳞状头颈瘤有良好疗效。

2.5阿维单抗

阿维单抗(avelumab)是由默克雪兰诺和辉瑞公司共同研发的PD-L1抑制剂, 2015年ASCO公布了多项该药的Ⅰ期临床试验结果。美国 FDA已授予其孤儿药和突破性药物资格,以及治疗梅克尔细胞癌(Merkel cell carcinoma)的优先审批资格。目前,阿维单抗对NSCLC、胃癌、胃食管交界腺癌、乳腺癌、黑素瘤等肿瘤的临床试验正在加紧开展中。 [4]

3、几个值得关注的问题

第一、拓展一线用药的可能性。如默克欲申请Keytruda作为黑色瘤的一线药物,其在Keynote-6实验中战胜了现在标准疗法Yervoy。百时美也在寻求Opdivo.Yervoy组准成为黑色素瘤一线药物的机会。

第二、发展合适的临床生物标记物,以进一步细化PD-1抑制剂的应答人群。如Keytruda批准的肺癌适应证针对的是PD-Ll阳性的患者,而施贵宝的opdivo并没有这个限制。另外,在一项41位晚期癌症患者参与的2期临床实验(NCTOl876511)中,存在基因错配修复缺陷的肿瘤患者有40%-70%出现肿瘤缩小,而错配修复功能完好的患者对Keytruda的应答率为零。

第三,PD-1抑制剂和其他疗法合以进一步提高应答率,这可能是未来制药工业的一大研究方向。目前,PD-1抑制剂作为单药使用对实瘤的整体应答率较低(15%-20%),除黑色素瘤为50%。近来,施贵宝以17.4亿美元买断了Five Prime集落刺激因子1受体(CSFlR)抗体药物的全球权利,处于I期临床的FPA008有望与opdivo联合。默沙东与美国制药公司Incyte达成合作,推进一项3期临床以评估Incyte的选择性IDOl抑制剂Epacadostat与eytruda联合作为一线疗法治疗晚期或转移性黑色素瘤的效果。虽然复方组合前景广阔,但目前的抗肿瘤药治疗窗El普遍较窄,联合用药的效果仍难以预测。目前已上市的divo/Yervoy联合用药虽然在晚期黑色素瘤表现出疗效优势,但其明显的毒副作用也限制了其应用。近来:阿斯列康的T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-LI抗体Durvalumab组合研究也因临床研究中发现肺间伤而暂停了试验 [1] 。

第四,PD-1抑制剂目前还没在中国上市,未来其高昂的价格也可能成为制约,其每月治疗费用高达1.25万美。但值得令人期待的是,我国的创新型制药企业也正在奋起直追,如江苏恒瑞以7.7亿美元将其PD-1抗体SHR-1210海外权益出售给了Incyte公司一起联合开发。我们期待这类抗肿瘤药早日进入中国市场,及早去治疗甚至治愈肿瘤患者。

参考资料

1. 周辛波.抗肿瘤药物-PD-1抑制剂[J].临床药物治疗杂志,2015,13(6):92

2. 兰芬;李睿旻;阳凌燕等. 程序性细胞死亡蛋白1及其配体抑制剂抗肿瘤免疫治疗进展[J].国际药学研究杂志,2016,43(5):813-817

3. 王莉;张志叶. PD-1抑制剂新药nivolumab[J].中国新药杂志,2016,25(9):961-963.

4. 汤仲明. 2014年下半年美国FDA批准药物简介[J].国际药学研究杂志,2015,42(1):115-126.

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