炎症性肠病相关治疗药物及研究进展

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摘要

本文汇总了炎症性肠病相关治疗药物及研究进展,主要包括传统治疗药物、生物制剂和新型小分子药物三大类。

近年来,我国炎症性肠病IBD)发病率和患病率均有上升趋势。2005-2014年IBD的总病例数约为35万,预计到2025年,我国IBD患者将达到150万例。

IBD是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病,主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),严重者可导致住院和手术,死亡率低,但需终身治疗。目前,IBD的治疗手段主要有药物治疗和非药物治疗两大类。本文汇总了IBD相关治疗药物及研究进展,主要包括传统治疗药物、生物制剂和新型小分子药物三大类,具体如下所述。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

一、传统治疗药物文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

IBD的传统治疗药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素和免疫抑制剂等。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

氨基水杨酸制剂主要适用于UC患儿以及结肠型、回肠型、回结肠型CD,但对小肠型CD疗效欠佳或无效。欧洲和美国指南均推荐5-氨基水杨酸(5-ASA)用于轻中度活动期UC诱导和维持缓解的一线治疗。目前5-ASA口服药物主要有美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮、柳氮磺吡啶,外用5-ASA制剂的主要剂型有栓剂、灌肠剂和泡沫制剂。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

糖皮质激素临床常用的有泼尼松、氢化可的松、甲泼尼松、布地奈德。对5-ASA无效的轻度活动性IBD患者可选用全身皮质类固醇(CS),此外,CS也可用于中重度疾病的缓解。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

免疫抑制剂常用药物包括硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司和沙利度胺。对嘌呤类无效或不耐受的CD患儿可考虑甲氨蝶呤。而高C反应蛋白(CRP)、低白蛋白、低生长障碍、高儿童UC活动性指数(PUCAI)评分、低铁水平等疾病负担高的儿童,常规治疗(5-ASA、糖皮质激素、硫嘌呤和甲氨蝶呤)更易失败。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

二、生物制剂文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

生物制剂在诱导和维持IBD临床缓解,促进黏膜愈合方面疗效肯定。目前已有7种生物制剂被美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准用于IBD的治疗,具体如下所述。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

抗肿瘤坏死因子(TNF)-α药物文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

目前已被FDA批准用于治疗IBD的抗TNF-α单克隆抗体包括英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、戈利木单抗(golimumab)和培塞利珠单抗(certolizumab pegol)。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合型单克隆免疫球蛋白(Ig)G1抗体。适应证包括UC、非狭窄非穿透型CD、瘘管型CD、儿童及青少年CD、肠切除术后CD。治疗前应排除药物及其成分过敏、活动性感染、中重度心力衰竭等禁忌证。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

阿达木单抗对中重度活动期UC的诱导缓解、黏膜愈合具有较好的疗效,且未增加感染的发生。在CD的诱导治疗中,阿达木单抗对未接受过抗TNF-α药物治疗或英夫利昔单抗治疗失败的患者均有较好的临床诱导缓解效果。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

戈利木单抗是一种全人源化的IgG1单克隆抗体,在欧美国家获批用于中重度UC的治疗。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

培塞利珠单抗是一种聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α单克隆抗体,FDA建议用于常规治疗反应不佳的中重度CD的治疗。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

整合素受体拮抗剂文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

目前被FDA批准用于治疗IBD的整合素受体拮抗剂包括那他珠单抗(natalizumab)和维得利珠单抗(vedolizumab)。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

那他珠单抗因治疗后出现进行性多灶性脑白质病的报道而使用受限。维得利珠单抗是一种人源化的IgG1单克隆抗体,特异性靶向作用于α4β7整合素,抑制与肠道血管内皮细胞表面MAdCAM-1的结合,从而阻止T淋巴细胞向肠道迁移,适用于中重度UC和CD。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

白细胞介素(IL)抑制剂文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

IL-12和IL-23共有的p40亚基在炎症性疾病的发病中发挥了重要作用。乌司奴单抗(ustekinumab)是一种靶向IL-12和IL-23的全人IgG1单克隆抗体,能够通过与两者共享的p40亚单位相结合,阻止其与细胞表面的IL-12β1受体相结合而拮抗其发挥作用。乌司奴单抗已被批准用于银屑病、银屑病关节炎和中重度CD的治疗。另外,有临床研究显示乌司奴单抗能诱导和维持缓解中重度UC。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

表1还列举了其他几种IL-12/IL-23抑制剂。文章源自青年医生-https://youngdoctor.cn/2022/1522.html

表1 其他几种IL-12/IL-23抑制剂的靶点、给药途径和研发阶段

炎症性肠病相关治疗药物及研究进展

注:IV,静脉内;SC,皮下;OLE,开放扩展研究

三、新型小分子药物

小分子药物因其给药方便、无免疫原性、半衰期短、制造成本低等优势为IBD的治疗提供了新选择。新型小分子药物主要包括选择性Janus激酶(JAK)抑制剂、鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂和目前正在开发的其他小分子药物(表2)。

表2 治疗IBD的新型小分子药物的靶点、给药途径和研发阶段

炎症性肠病相关治疗药物及研究进展

注:TYK2,酪氨酸激酶2;S1PR,鞘氨醇1磷酸受体;PDE4,磷酸二酯酶4;TLR9,toll样受体9

小分子药物在IBD的治疗方面展示了良好的应用前景,如何靶向作用于胃肠道,如何选择最佳剂量方案,与生物制剂或免疫抑制剂联合治疗是否获益等问题有待确定。

参考文献:

[1] 张涛, 苏晓兰, 毛心勇, 等. 生物制剂在炎症性肠病治疗中的应用与展望[J]. 转化医学杂志, 2021, 10(02):112-115.

[2] 吴全峰, 赵立波, 王晓玲, 等. 炎症性肠病的治疗药物研究进展[J]. 中国药师, 2020,23(10):2011-2019.

[3] 程小韵, 李景南. 生物制剂和小分子药物在炎症性肠病中的应用现状[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(04):376-379.

[4] Al-Bawardy B, Shivashankar R, Proctor DD. Novel and Emerging Therapies for Inflammatory Bowel Disease[J]. Front Pharmacol. 2021 Apr 14;12:651415.

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